Affondano le radici in eventi che si verificano ancora prima della nascita, possono restare nascoste per anni e, solo in una piccola parte dei casi, trasformarsi in leucemia. È il comportamento delle cellule pre-leucemiche descritto da un nuovo studio della Fondazione Tettamanti e dell’Università di Milano-Bicocca, realizzato con la collaborazione dell’Università di Padova e pubblicato sulla rivista scientifica Cell Death Discovery.

Lo studio mostra che il fenomeno ha origine da una fusione anomala tra due geni che può verificarsi durante lo sviluppo fetale. Questa alterazione genetica, assente nei genitori, blocca la crescita di cellule potenzialmente tumorali ma, paradossalmente, le rende anche più resistenti ai normali processi di ricambio cellulare. Si crea così una fase “pre-leucemica” silente, in cui le cellule persistono nel midollo osseo senza manifestare ancora caratteristiche tumorali evidenti.

Questo fenomeno è particolarmente rilevante nella leucemia linfoblastica acuta a precursori B, una delle forme più comuni nei bambini. In questi casi, l’alterazione cromosomica porta alla fusione di due geni normalmente separati, generando una proteina anomala che altera il funzionamento delle cellule del sangue. Non si tratta ancora di cellule tumorali, ma rappresentano uno dei primi passaggi nella storia naturale della malattia.

A differenza delle cellule tumorali classiche, queste cellule non proliferano rapidamente. Tuttavia, la loro capacità di sopravvivere a lungo aumenta nel tempo il rischio che accumulino ulteriori mutazioni genetiche, fino a trasformarsi in leucemia. Inoltre, possono costituire un “serbatoio” nascosto anche dopo le terapie, contribuendo alla comparsa di recidive.

«Questa alterazione cromosomica è presente nel 2-5% dei neonati sani, ma solo una piccola parte dei portatori (circa l’1%) sviluppa effettivamente la leucemia prima dell’età adulta», osserva Denise Acunzo, ricercatrice della Fondazione Tettamanti e tra le autrici dello studio. Le fa eco Mayla Bertagna: «Questo studio ci aiuta a comprendere meglio come le cellule pre-leucemiche riescano a sopravvivere per anni nel midollo osseo prima della comparsa della malattia».

Il nodo cruciale è proprio questa sopravvivenza prolungata. «Si tratta di capire come fanno queste cellule a resistere e nascondersi nel midollo osseo. Queste cellule possono infatti permanere a lungo nel midollo osseo dei pazienti e ulteriori alterazioni genetiche possono essere responsabili della ricaduta di malattia, anche a molti anni di distanza», spiega Chiara Palmi, project leader della Fondazione Tettamanti.

Secondo Giovanni Cazzaniga, professore associato di genetica medica all’Università di Milano-Bicocca e responsabile dell’Unità di ricerca di genetica della leucemia della Fondazione, «questo studio si inserisce nel contesto dello studio della pre-leucemia, ovvero di cosa succede nella fase di latenza tra i primi eventi molecolari che definiscono la cellula pre-leucemica e la manifestazione clinica della malattia. La latenza tipica è di 2-5 anni, ma in alcuni casi dura fino all’adolescenza».

Per comprendere queste fasi iniziali, i ricercatori hanno utilizzato modelli sperimentali su cellule murine e topi geneticamente modificati, nei quali è stata introdotta la stessa alterazione genetica osservata nei pazienti. È emerso che la fusione genica induce uno stato biologico particolare, noto come “senescenza indotta da oncogene”.

Normalmente, questo stato rappresenta una difesa dell’organismo: le cellule smettono di dividersi, impedendo la crescita tumorale. In questo caso, però, il meccanismo si ribalta. Le cellule pre-leucemiche, pur arrestando la proliferazione, diventano più resistenti all’apoptosi, cioè al processo di morte cellulare programmata. In altre parole, non crescono, ma nemmeno muoiono.

Proprio su questa vulnerabilità si concentrano le prospettive future. I ricercatori hanno testato alcune molecole senolitiche, farmaci progettati per eliminare selettivamente le cellule in stato di senescenza. Alcuni di questi composti si sono dimostrati capaci di indurre la morte delle cellule pre-leucemiche, sfruttando le caratteristiche del loro stato biologico.

«In prospettiva riuscire a eliminare queste cellule potrebbe contribuire sia a ridurre il rischio di recidive nei pazienti sia, più ambiziosamente, ad aprire la strada a strategie di prevenzione della leucemia. È fondamentale continuare la ricerca per confermare il potenziale clinico di queste strategie e tradurre i risultati sperimentali in nuove applicazioni terapeutiche», conclude Cazzaniga.

Lo studio è stato sostenuto dalla Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, dalla Fondazione Cariplo e dalla Fondazione Maria Letizia Verga, e rappresenta un passo avanti nella comprensione dei meccanismi più precoci della leucemia infantile, aprendo nuovi scenari per intervenire prima che la malattia si manifesti.