Due pazienti con lo stesso tumore, curati con la stessa terapia, possono avere destini così diversi. Nel melanoma metastatico l'immunoterapia ha cambiato le prospettive di cura, ma non funziona per tutti. Un nuovo studio dei ricercatori della Fondazione Nibit, pubblicato sulla rivista Science Advances, ha individuato il meccanismo con cui alcune cellule tumorali riescono a sfuggire al sistema immunitario e una proteina che potrebbe diventare il bersaglio per fermarle.

«L'immunoterapia ha modificato profondamente la cura del melanoma metastatico – ricorda Michele Maio, presidente della Fondazione - ma non tutti i pazienti riescono a ottenere un beneficio duraturo. Comprendere come nasce e si mantiene la resistenza al trattamento è essenziale per sviluppare nuove combinazioni terapeutiche capaci di aumentare il numero delle persone che possono beneficiare di questi trattamenti».

Il punto di partenza è stato lo studio NIBIT-M4, che aveva testato su 19 pazienti la combinazione in sequenza di un farmaco epigenetico (la guadecitabina) e di un immunoterapico diretto contro CTLA-4 (l’ipilimumab). I risultati erano stati incoraggianti: a cinque anni dall'inizio del trattamento, circa il 29% dei pazienti era ancora vivo. Ma perché la strategia funzionava solo per una parte di loro?

Per scoprirlo, i ricercatori hanno analizzato le biopsie dei pazienti prima e durante la cura, ricostruendo cellula per cellula ciò che accadeva dentro il tumore. La differenza tra chi rispondeva e chi no è emersa con chiarezza: nei pazienti che non rispondevano, le cellule del melanoma tendevano a "regredire" verso uno stato immaturo e molto plastico, capace di cambiare il loro comportamento biologico pur di sopravvivere all'attacco immunitario.

«Il melanoma non è una massa uniforme e immutabile. Le cellule tumorali – osserva Michele Ceccarelli, professore di Biologia computazionale alla University of Miami in Florida - possono cambiare identità in risposta alle terapie. Nei pazienti che non rispondono, alcune di esse rimangono bloccate in uno stato più immaturo e adattabile, che permette loro di sfuggire con maggiore facilità all'attacco del sistema immunitario».

Lo studio ha scoperto inoltre che queste cellule non sono sparse a caso, ma si raggruppano in nicchie compatte al centro della massa tumorale, dove riescono a proteggersi a vicenda e a mantenere più stabilmente la propria identità resistente all’immunoterapia.

«Non conta soltanto quali cellule sono presenti – precisa Ceccarelli - ma anche dove si trovano e con quali altre cellule interagiscono. Le cellule resistenti tendono a organizzarsi in aree compatte: una struttura che ne stabilizza il comportamento e può diventare un elemento chiave per capire l'efficacia dei trattamenti».

Il farmaco epigenetico riattiva parti del Dna normalmente mantenute silenziose. Questo risveglio viene percepito dalla cellula come un segnale di allarme simile a quello prodotto da un virus. In questo modo il tumore può diventare più visibile e quindi più facilmente attaccabile dalle difese immunitarie.

«Abbiamo utilizzato l’analisi combinata del profilo di espressione genica e del profilo epigenetico a livello della singola cellula tumorale per individuare diversi “stati” delle cellule tumorali – racconta Ceccarelli - e abbiamo studiato quali di questi tendono ad essere più o meno transienti. Uno di questi stati particolarmente resistenti ai farmaci è orchestrato da un singolo marcatore che funge da regista molecolare: la proteina NFATC2, che sembra tenere le cellule del melanoma "bloccate" nello stato immaturo e resistente alla immunoterapia».

I risultati sono stati confermati anche su un campione di oltre 400 pazienti di otto studi indipendenti, in cui lo stesso schema si è ripetuto. Chi mostrava cellule immature e resistenti dopo il trattamento aveva una prognosi peggiore.

«Questa ricerca – assicura infine Maio - ci permette di fare un ulteriore passo in avanti. Non osserviamo più soltanto se una terapia funziona, ma comprendiamo in che modo modifica il tumore, perché alcune cellule resistono e quali meccanismi potrebbero essere colpiti. L'obiettivo futuro è sviluppare strategie capaci non solo di attivare il sistema immunitario, ma anche di impedire al melanoma di adattarsi e nascondersi ed è proprio in questa direzione – conclude - che stiamo lavorando nell’ambito dello studio clinico NIBIT-ML1».