Trasformare i tumori “freddi”, cioè invisibili al sistema immunitario, in tumori “caldi” e quindi riconoscibili e attaccabili dalle difese dell’organismo. È questa la prospettiva aperta da un nuovo studio pubblicato sulla rivista Cancer Discovery, condotto nei laboratori dell’Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM) in collaborazione con l’Università degli Studi di Torino e l’Università degli Studi di Milano, con il contributo della Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e dell’European Research Council.

La ricerca descrive una possibile svolta nell’ambito dell’immunoterapia, una delle strategie più innovative dell’oncologia contemporanea. A differenza delle terapie tradizionali, l’immunoterapia non agisce direttamente sulle cellule tumorali, ma stimola il sistema immunitario a riconoscerle e distruggerle. In alcuni casi, come nel melanoma o in specifiche forme di tumore del polmone, questo approccio ha già portato a risultati significativi anche in fase avanzata della malattia.

Tuttavia, la maggior parte dei tumori solidi resta oggi refrattaria a queste terapie. È il caso di molte neoplasie del colon-retto, del pancreas e della mammella, spesso definite “fredde” perché prive di segnali sufficienti a innescare una risposta immunitaria efficace.

«Nel tumore del colon-retto solo una piccola quota dei casi metastatici, circa il 5%, presenta le caratteristiche molecolari che oggi permettono di predire una buona risposta all'immunoterapia; nel tumore del pancreas questa percentuale scende a circa l’1-3%, mentre nel tumore della mammella il beneficio è per ora limitato soprattutto a sottogruppi selezionati, tra cui alcune forme di tumore triplo negativo», spiega Alberto Bardelli, direttore scientifico dell’IFOM e professore ordinario presso l’Università degli Studi di Torino.

La sfida, dunque, è rendere visibile ciò che oggi sfugge al sistema immunitario. Ed è proprio su questo principio che si fonda il lavoro dei ricercatori, che hanno dimostrato la possibilità di “risvegliare” i tumori freddi attraverso un intervento farmacologico mirato.

Lo studio si concentra su un meccanismo fondamentale per la stabilità del patrimonio genetico cellulare, il cosiddetto “mismatch repair”, ovvero il sistema di correzione degli errori del DNA durante la replicazione. In condizioni normali, questo sistema previene l’accumulo di mutazioni. I ricercatori hanno però osservato che la sua modulazione controllata può avere un effetto inatteso ma potenzialmente utile in oncologia.

«I risultati ottenuti con il nostro studio dimostrano che è possibile usare una molecola per trasformare un tumore inizialmente invisibile al sistema immunitario in uno riconoscibile e quindi trattabile con immunoterapia. È un cambio di paradigma: non colpiamo solo la crescita del tumore, ma ne riscriviamo il dialogo con l’organismo», aggiunge Bardelli.

Il cuore della scoperta riguarda una molecola sperimentale, denominata NP1867, in grado di bloccare selettivamente la proteina PMS2, uno dei componenti chiave del sistema “mismatch repair”. L’inibizione controllata di questo meccanismo induce nelle cellule tumorali un aumento del carico mutazionale, rendendole più riconoscibili da parte del sistema immunitario.

Secondo i ricercatori, il trattamento non elimina direttamente il tumore, ma ne modifica le caratteristiche biologiche, rendendolo più “visibile” e quindi più vulnerabile all’azione delle terapie immunitarie.

Già in passato era noto che i tumori con difetti naturali nel sistema di riparazione del DNA rispondono meglio all’immunoterapia. Tuttavia, non era mai stata dimostrata la possibilità di indurre artificialmente questo stato.

«Nel 2017 abbiamo pubblicato su Nature la dimostrazione che i tumori con difetti naturali del mismatch repair rispondono in modo straordinario all'immunoterapia. Quella scoperta ha posto una domanda precisa: possiamo indurre artificialmente questo stato nei tumori che oggi ne sono privi? Questo studio risponde sì. È un passo concettuale importante ed un cambio di prospettiva con implicazioni molto concrete per il trattamento di tumori oggi ancora resistenti», spiega Giovanni Germano, professore associato di Istologia ed Embriologia Umana presso il Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale dell’Università degli Studi di Milano e coautore dello studio.

Gli esperimenti, condotti su colture cellulari e modelli animali, hanno incluso analisi genomiche longitudinali per osservare l’evoluzione delle cellule tumorali nel tempo. Dopo il trattamento con NP1867, le cellule hanno mostrato caratteristiche tipiche dei tumori naturalmente sensibili all’immunoterapia: elevata instabilità genetica, aumento delle mutazioni e produzione di nuovi antigeni riconoscibili dal sistema immunitario.

Le mutazioni indotte agiscono come segnali molecolari, facilitando il riconoscimento del tumore da parte dei linfociti T, le cellule deputate alla difesa immunitaria. In questo modo, un tumore precedentemente “nascosto” diventa progressivamente identificabile.

«Il momento decisivo è stato osservare che, dopo un’esposizione prolungata al composto, le cellule tumorali accumulavano progressivamente le stesse firme mutazionali e l’instabilità dei microsatelliti tipiche dei tumori con deficit del ‘mismatch repair’. Quando poi questi tumori sono diventati sensibili all’immunoterapia, abbiamo capito che l’approccio non stava solo modificando il DNA, ma stava realmente riprogrammando la relazione tra tumore e sistema immunitario», racconta Eleonora Piumatti, ricercatrice dell’IFOM e prima autrice dell’articolo.

Il punto di svolta è arrivato nei modelli animali: i tumori pretrattati con NP1867 hanno mostrato una crescita rallentata e, in alcuni casi, una regressione completa quando combinati con immunoterapia anti-PD-1 (inibitori del recettore Programmed cell death protein 1). Al contrario, i tumori non trattati sono rimasti resistenti.

Le analisi hanno inoltre evidenziato un aumento dei linfociti infiltranti il tumore e una maggiore attivazione dei geni coinvolti nella presentazione degli antigeni, elementi cruciali per rendere il tumore “visibile” al sistema immunitario.

«È un'avventura nata da una scommessa scientifica: che fosse possibile indurre artificialmente la stessa vulnerabilità immunologica che nei tumori con difetto naturale del mismatch repair porta a risposte eccezionali all'immunoterapia. Oggi abbiamo la dimostrazione che quella scommessa era fondata, anche se il percorso verso i pazienti richiederà ulteriori validazioni», aggiunge Germano.

La ricerca è frutto di una collaborazione multidisciplinare che ha coinvolto chimica farmaceutica, biologia strutturale, genomica e immunologia tumorale, oltre all’azienda britannica NeoPhore e a diversi partner internazionali.

«L'obiettivo è ampliare il potenziale dell’immunoterapia proprio nei ‘big killer’ dell'oncologia moderna, come i tumori del colon-retto, del pancreas e della mammella, che ancora oggi restano in larga parte invisibili al sistema immunitario. La prospettiva è arrivare a farmaci capaci di creare, in modo controllato, una vulnerabilità immunologica laddove oggi non esiste. Il prossimo obiettivo è di sviluppare una molecola da utilizzare in sperimentazione clinica, così da ampliare il numero di pazienti potenzialmente candidabili all'immunoterapia», conclude Bardelli.