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DidascaliaChiara Bonini e Matteo Doglio. Immagine: IRCCS Ospedale San Raffaele
Spegnere selettivamente le cellule immunitarie iperattive all’origine del lupus eritematoso sistemico grazie ad altre cellule immunitarie, appositamente modificate, per riconoscere selettivamente solo le cellule dannose. È la prospettiva che apre uno studio condotto da ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele pubblicato sulla rivista Nature Communications. Anche se lo studio è stato condotto su modelli animali, potrebbe aprire uno scenario completamente nuovo nel trattamento delle malattie autoimmuni.
Quando il corpo colpisce sé stesso
Le malattie autoimmuni sono condizioni in cui il sistema immunitario del corpo attacca erroneamente i propri tessuti sani, considerandoli come agenti estranei. In condizioni normali, il sistema immunitario svolge il ruolo di difesa, proteggendo l'organismo da batteri, virus e altre sostanze nocive. Tuttavia, nelle malattie autoimmuni, questo sistema diventa iperattivo e attacca erroneamente le cellule e i tessuti sani, causando infiammazione e danni.
In questo contesto, il lupus eritematoso sistemico è il paradigma di malattia autoimmune sistemica. Si caratterizza per la produzione da parte dei linfociti B di anticorpi diretti erroneamente verso vari organi e tessuti dell’organismo.
Da tempo si cerca una strategia capace di spegnere i linfociti T e diversi studi preclinici hanno dimostrato che questo risultato si può ottenere attraverso cellule CAR T, vale a dire linfociti T modificati geneticamente con l’aggiunta di un recettore sintetico (CAR) generato in laboratorio capace di riconoscere uno specifico bersaglio.
Questa tecnologia, già in uso contro il cancro, si è dimostrata capace di ridurre selettivamente i linfociti B responsabili del lupus. Tuttavia questo tipo di approccio espone al rischio di contrarre infezioni. Le terapie CAR-T non sono infatti in grado di distinguere i linfociti B responsabili dell’infiammazione da tutti gli altri linfociti. Causano quindi una drastica diminuzione generale di linfociti B, compresi quelli deputati a produrre gli anticorpi protettivi nei confronti degli agenti infettivi.
Solo il bersaglio giusto
«La terapia ideale per le malattie autoimmuni dovrebbe mirare a correggere la risposta immunitaria errata senza compromettere in modo eccessivo la capacità difensiva del corpo», spiega la coordinatrice dello studio Chiara Bonini, responsabile dell’Unità di Ematologia Sperimentale e Ordinario di Ematologia all’Università Vita-Salute San Raffaele.
Per questo i ricercatori hanno deciso di spostare la loro attenzione su un altro tipo di linfociti T, i linfociti T regolatori o Treg, un gruppo di linfociti T adibiti al normale controllo del sistema immunitario per evitare reazioni infiammatorie esagerate o deputati alla prevenzione dell’insorgenza dell’autoimmunità. «Da qui è nata l’intuizione di utilizzare i CAR-Treg [che] riescono ad operare una selezione mirata spegnendo semplicemente le cellule iperattive senza provocarne la morte», aggiunge Bonini.
I ricercatori hanno dunque creato un modello di topo umanizzato in cui testare questa ipotesi. «Il sistema immunitario del topo è diventato in poco tempo molto simile a quello umano, a quel punto è stato possibile indurre la malattia Les e praticare l’iniezione di linfociti T regolatori modificati con i CAR. È la prima volta che i CAR-Treg vengono studiati in modelli murini con un sistema immunitario completamente umanizzato», spiega il primo firmatario dello studio Matteo Doglio, medico ricercatore presso l’Unità di Ematologia Sperimentale.
I ricercatori hanno così potuto osservare come nei modelli murini umanizzati di lupus una sola iniezione di CAR-Treg è risultata sufficiente a ridurre l’infiammazione e a ristabilire l’equilibrio naturale del sistema immunitario. Gli organi intaccati dalla malattia, e in particolare gli organi linfoidi, in seguito all’infusione hanno riacquistato le normali funzionalità debellando del tutto la malattia.
«In seguito all’infusione dei CAR-Treg è stato possibile osservare la risposta di ciascun organo dapprima compromesso a causa della malattia. Per esempio i polmoni dei modelli murini presentavano una reazione infiammatoria caratterizzata da lesioni di tipo granulomatoso, in seguito al trattamento non solo l’infiammazione si è ridotta del 60%, ma la struttura polmonare risulta preservata», aggiunge Doglio.
Il prossimo passo è ora iniziare il percorso che porti a sperimentare questa strategia nell’uomo. «Tutti i reagenti che sono stati utilizzati nello studio sono già compatibili con la clinica. Speriamo che la nostra ricerca intraprenda presto l’iter necessario allo sviluppo di un farmaco specifico anche per altre malattie autoimmuni, non solo per il lupus», dice Bonini. «Inoltre, abbiamo ipotizzato, ma per il momento rimane solo un’ipotesi, di utilizzare i CAR-Treg nel trapianto d’organo per prevenire il rigetto o nel trapianto di midollo osseo per controllare la malattia da trapianto contro l'ospite): grazie alla loro capacità immunoregolatoria potrebbero essere in grado di ridurre drasticamente le probabilità che l’organo trapiantato venga rigettato», conclude.
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