Un recente studio pubblicato sulla rivista scientifica *Nature Communications* segna un importante passo avanti nella comprensione molecolare della sindrome NEDAMSS, una rara malattia del neurosviluppo. La ricerca è stata condotta dal team del laboratorio di Neurobiologia e genetica molecolare diretto da Ferdinando Fiumara, del Dipartimento di Neuroscienze “Rita Levi Montalcini” dell’Università di Torino, in collaborazione con istituzioni di ricerca nazionali e internazionali.
La sindrome NEDAMSS è caratterizzata da regressione dello sviluppo, disturbi del movimento, perdita del linguaggio ed epilessia. Finora i meccanismi molecolari responsabili erano ancora poco chiari.
Lo studio dimostra che mutazioni nel gene IRF2BPL alterano profondamente il comportamento della proteina da esso codificata. In condizioni fisiologiche, questa proteina è in grado di organizzarsi all’interno della cellula attraverso un processo noto come separazione di fase liquido-liquido (LLPS). Grazie a questo fenomeno, le proteine possono formare condensati dinamici che svolgono un ruolo cruciale nella regolazione dell’espressione genica nei neuroni.
I ricercatori hanno osservato che nelle cellule sane IRF2BPL forma condensati intracellulari dinamici e reversibili. Le mutazioni associate alla sindrome, invece, determinano la formazione di condensati anomali, più stabili e meno dinamici rispetto a quelli fisiologici. Questi aggregati si accumulano principalmente nel citoplasma e intrappolano anche la proteina normale prodotta dalla copia non mutata del gene, sottraendola alle sue funzioni nel nucleo cellulare.
La conseguente riduzione di IRF2BPL funzionante nel nucleo innesca una serie di alterazioni molecolari, tra cui l’aumento dell’espressione del gene WNT1, noto per il suo coinvolgimento nei processi patologici della malattia. Attraverso modelli cellulari e analisi biofisiche avanzate, lo studio ha inoltre dimostrato che questa separazione di fase aberrante altera la localizzazione subcellulare della proteina, la dinamica dei condensati e l’attività elettrica delle cellule neuronali, collegando direttamente il difetto molecolare al danno funzionale dei neuroni.
La ricerca ha anche ridefinito l’organizzazione strutturale della proteina IRF2BPL, identificando regioni a bassa complessità coinvolte nella separazione di fase e un dominio centrale precedentemente sconosciuto, simile a domini proteici capaci di legare il Dna. Questa nuova mappa funzionale consente di comprendere meglio perché alcune mutazioni risultino particolarmente dannose e apre la strada a future correlazioni tra tipo di mutazione e gravità clinica della sindrome.
La ricerca, commenta Fiumara, «suggerisce che la sindrome NEDAMSS e i disturbi correlati a IRF2BPL condividano meccanismi molecolari con altre patologie neurologiche in cui la formazione di aggregati proteici gioca un ruolo centrale, come alcune malattie neurodegenerative. Identificare la separazione di fase aberrante come meccanismo chiave offre nuove prospettive per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate».
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