Una ricerca italiana potrebbe cambiare il futuro di una parte dei pazienti con fibrosi cistica, una delle malattie genetiche più diffuse al mondo. Lo studio, coordinato dall’Università di Trento e pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine, ha infatti individuato una possibile strategia di terapia genica mirata a correggere una specifica mutazione responsabile della malattia.

La fibrosi cistica colpisce oltre 100 mila persone nel mondo e incide in modo significativo sull’aspettativa di vita, soprattutto per le complicanze a carico dell’apparato respiratorio. Negli ultimi anni la ricerca ha portato allo sviluppo di diversi farmaci, ma una parte dei pazienti — circa il 10% — non beneficia di queste terapie perché portatrice di mutazioni non trattabili con i trattamenti disponibili.

È proprio su questo segmento che si concentra il nuovo studio, coordinato da Anna Cereseto insieme ad Alessandro Umbach. La ricerca si focalizza sulla mutazione 1717-1G>A e propone un approccio per correggere in modo stabile il difetto genetico.

«Abbiamo sviluppato una terapia genica per riparare una mutazione che causa la fibrosi cistica, finora priva di cure. Riguarda il 10% delle persone malate. È una mutazione che non consente alle persone di produrre quella proteina (CFTR), che trasporta ioni cloruro e bicarbonato attraverso la superficie dell'epitelio polmonare, dove regola l'idratazione e la pulizia del muco», spiega Anna Cereseto del Dipartimento di Biologia cellulare, computazionale e integrata dell’Università di Trento. 

Il cuore dell’innovazione risiede nella tecnologia di editing genomico sviluppata dal gruppo di ricerca, che interviene direttamente sul DNA per correggere la mutazione. «Abbiamo messo a punto una tecnologia di editing genomico a base di RNA messaggero. È una strategia che consente di correggere in modo efficace e definitivo la mutazione del DNA responsabile della fibrosi cistica che non risponde alle attuali terapie farmacologiche. Andiamo a riparare quel singolo “mattoncino difettoso” all’interno del gene CFTR, per ripristinare la funzione di produzione della proteina che regola lo scambio gassoso e la difesa immunitaria nei polmoni», prosegue la ricercatrice.

Il meccanismo, spiegano gli autori, funziona come un sistema di precisione capace di modificare una singola “lettera” del codice genetico. «Con una tecnologia genica avanzata che funziona come un editor di precisione, siamo riusciti a modificare la sequenza delle singole lettere del DNA e a sostituire l’adenina patogena (“mattoncino difettoso”) con la guanina per ripristinare l’informazione necessaria per produrre la proteina. La terapia viene somministrata alle cellule sotto forma di RNA messaggero. L’editor produce una correzione permanente del difetto genetico e poi viene espulso dall’organismo», sottolinea.

I risultati, per ora, riguardano la fase preclinica. La sperimentazione è stata condotta su modelli cellulari e organoidi, grazie a collaborazioni internazionali. «Per verificare l’efficacia della correzione funzionale abbiamo collaborato con l’Istituto Telethon di Genetica e Medicina di Pozzuoli - Napoli per le cellule di epitelio polmonare, il tessuto che riveste le vie aeree e gli alveoli, di pazienti. E con la KU Lovanio, in Belgio, per gli organoidi intestinali, modelli tridimensionali in miniatura dell’intestino, derivati da cellule di pazienti», spiega Cereseto.

Oltre a offrire una possibile soluzione per i pazienti oggi senza alternative terapeutiche, lo studio suggerisce un orizzonte più ampio: la prospettiva di una cura definitiva anche per chi attualmente dipende da trattamenti farmacologici continuativi.

Resta tuttavia una sfida cruciale, legata alla somministrazione della terapia. «Il collo di bottiglia ora è trovare dei sistemi di trasferimento: riuscire a portare questa terapia dentro il tessuto dell’epitelio polmonare. In questa ulteriore ricerca abbiamo il sostegno della Fondazione per la ricerca sulla fibrosi cistica tramite il progetto strategico GenDel-CF. L’obiettivo è sviluppare sistemi di trasporto (delivery) di tecnologie di terapia genica e arrivare in futuro a un trattamento somministrabile per via inalatoria», conclude.

Se confermati nelle fasi successive di sperimentazione, i risultati potrebbero segnare un passaggio decisivo nella lotta alla fibrosi cistica, spostando l’attenzione dalla gestione della malattia alla sua possibile risoluzione.