È ufficiale: l’editing dell’RNA rientra a tutti gli effetti nel ventaglio delle future possibili terapie per malattie genetiche e non. Dopo decenni di ricerca di base, almeno tre terapie basate sulle modifiche dell’RNA stanno per essere testate su pazienti in carne e ossa secondo le regole standard dei protocolli sperimentali. Si apre così una nuova fase della ricerca medica da cui potrebbe uscire una tecnologia alternativa a CRISPR, più sicura e con un campo di applicazione anche più ampio. 

A differenza del “taglia e cuci” genetico di CRISPR, l’editing dell’RNA non modifica i geni e non induce modifiche permanenti. Significa che l’effetto terapeutico può essere transitorio, un aspetto non necessariamente negativo. Questa caratteristica infatti rende le terapie basate sull’editing dell’RNA utilizzabili anche per le condizioni temporanee e non solo per le malattie genetiche definitive. Inoltre, la possibilità di avere un effetto a termine garantisce una maggiore sicurezza alla procedura perché gli eventuali errori effettuati nel corso delle modifiche sono reversibili, a differenza di quanto accade con CRISPR.

Le differenze tra le due tecniche dipendono principalmente dall’oggetto della modifica. CRISPR interviene sul DNA e l’editing dell’RNA, come si evince dal nome, agisce sull’RNA. 

«Un effetto fuori bersaglio nel DNA è potenzialmente molto pericoloso. Nell’RNA, lo è meno, perché si può tornare indietro», ha commentato a Nature Joshua Rosenthal, neurobiologo del Marine Biological Laboratory di Woods Hole, Massachusetts.

La modifica delle sequenze dell’RNA avviene in un momento preciso nel processo di “collaborazione” tra DNA ed RNA. L’informazione genetica codificata dal DNA viene trascritta nell’RNA messaggero prima di essere tradotta in proteine. Le tecniche di editing dell’RNA correggono le mutazioni dannose modificando la sequenza dell’RNA dopo la trascrizione da DNA e prima della traduzione in proteina, consentendo così la formazione di proteine normali.

Attraverso l’editing dell’RNA si può anche aumentare la produzione di proteine benefiche.

Un altro elemento che distingue la tecnica CRISPR dall’editing dell’RNA riguarda la “forbice molecolare” usata per le effettuare le modifiche. CRISPR prevede l’introduzione della proteina batterica Cas9 per realizzare l’editing, mentre la tecnica basata sull’RNA sfrutta un enzima naturalmente presente nell’organismo umano, l’adenosina deaminasi che agisce sull’RNA (ADAR). Nel caso di editing di una singola base, l’enzima scambia la base adenina nella sequenza dell'RNA con la base inosina.

L’azienda Wave Life Sciences a Cambridge, nel Massachusetts, sta testando l’editing di RNA a base singola per trattare il deficit di alfa-1antitripsina (AATD), una malattia genetica che può danneggiare i polmoni e il fegato. La produzione di bassi livelli di alfa 1-antitripsina, una proteina prodotta nelle cellule del fegato che protegge i polmoni dai danni causati dall’inalazione di aria inquinata o altre sostanze irritanti, aumenta il rischio di contrarre malattie polmonari o epatiche anche in giovane età. 

In questo caso gli enzimi ADAR vengono “incaricati” di cambiare una lettera specifica in ciascuna molecola di RNA messaggero per correggere la mutazione che compromette la corretta produzione dell’ alfa-1antitripsina. Con questo intervento la forma normale della proteina può essere espressa a livelli elevati.

Nei topi, la procedura ha modificato circa il 50 per cento dell’mRNA bersaglio nelle cellule del fegato, un dato sufficiente per produrre effetti terapeutici. La sperimentazione clinica del farmaco è iniziata lo scorso dicembre nel Regno Unito e in Australia e valuterà la sicurezza e le altre caratteristiche della terapia. 

L’azienda Ascidian Therapeutics di Boston, Massachusetts, ha appena ottenuto dalla Food and Drug Administration statunitense l’autorizzazione per la sperimentazione clinica di una terapia di editing dell’Rna per il trattamento della malattia di Stargardt, che causa perdita della vista. In questo caso la tecnica consiste nella modifica di un intero “paragrafo” e non di una singola lettera. Le persone affette dalla malattia presentano infatti diverse mutazioni in un singolo gene, che portano alla produzione difettosa di una proteina che normalmente protegge la retina. Tali serie di mutazioni sono difficili da affrontare con cambiamenti a base singola. In questo caso si procede all’editing degli esoni dell’RNA (splicing dell’RNA) con cui si cambiano migliaia di lettere genetiche in una molecola di RNA contemporaneamente, invece di cambiare solo una lettera per ottenere la proteina corretta. 

Il campo di applicazione delle terapie basate sull’editing dell’Rna potrebbe andare oltre le malattie genetiche. 

L’azienda biofarmaceiutica Rznomics, con sede a Seongnam, in Corea del Sud, sta testando in una sperimentazione clinica una terapia di editing dell’Rna per trattare il carcinoma epatocellulare, il tipo più comune di cancro al fegato. I ricercatori hanno progettato una tecnica di splicing per introdurre negli mRNA delle cellule tumorali sequenza di RNA che viene tradotta in una proteina che genera una tossina che induce la morte cellulare. 

«Si è giunti a una comprensione più profonda della tecnologia dell’RNA, anche in seguito al vaccino a RNA e alla pandemia di COVID. L’RNA è ora visto come una molecola terapeutica molto promettente», ha dichiarato a  Nature Andrew Lever, biologo dell’Università di Cambridge, nel Regno Unito.