Le terapie con cellule CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) rappresentano una delle innovazioni più rilevanti degli ultimi anni nella cura di alcuni tumori del sangue. Nonostante i risultati già ottenuti, però, la risposta clinica non è sempre duratura: in diversi pazienti le cellule infuse non si espandono a sufficienza o perdono efficacia nel tempo. Un nuovo studio pubblicato sulla rivista scientifica Cell propone ora un’evoluzione della strategia, con risultati che aprono prospettive promettenti.
La ricerca descrive una piattaforma di nuova generazione per produrre CAR-T arricchite in cellule T a memoria staminale (TSCM, T memory stem cells). Si tratta di un sottogruppo raro di cellule immunitarie caratterizzate da capacità di autorinnovamento e lunga persistenza nell’organismo. Per la prima volta a livello clinico, le CAR-TSCM hanno mostrato di poter indurre remissioni complete con dosi molto basse e senza ricorrere alla chemioterapia linfodepletiva, solitamente somministrata prima del trattamento per favorire l’espansione delle cellule infuse.
Il primo studio clinico è stato condotto da un team internazionale guidato da Luca Gattinoni del Leibniz Institute for Immunotherapy con James N. Kochenderfer del National Cancer Institute di Bethesda come co-autore. L’Istituto Clinico Humanitas ha contribuito all’immunomonitoraggio dei pazienti, analizzando nel tempo le cellule infuse attraverso citometria a flusso multidimensionale e strumenti avanzati di bioinformatica.
Le cellule TSCM possiedono caratteristiche biologiche particolarmente favorevoli: restano attive a lungo e sono in grado di generare una risposta antitumorale potente. Utilizzandole per produrre CAR-T più omogenee, i ricercatori hanno osservato una maggiore capacità di espansione e persistenza nell’organismo rispetto alle terapie standard. «Vedere pazienti ottenere risposte complete a dosi basse come 250.000 cellule per chilogrammo senza precondizionamento chemioterapico convalida anni di lavoro preclinico e apre un nuovo capitolo nella progettazione delle CAR T-cell», sostiene Gattinoni. Terapie analoghe, infatti, vengono normalmente somministrate a dosi circa otto volte superiori e sempre associate a chemioterapia preparatoria.
Un altro risultato rilevante riguarda il profilo di sicurezza. Le CAR-T basate su TSCM hanno mostrato una minore incidenza della sindrome da rilascio di citochine, una reazione infiammatoria potenzialmente grave. «Abbiamo osservato anche una minore sindrome da rilascio di citochine rispetto alla maggior parte degli altri trial clinici CAR a cui ho partecipato», osserva Kochenderfer.
L’immunomonitoraggio ha inoltre evidenziato un comportamento peculiare: le cellule non si attivano simultaneamente, ma vengono reclutate in successive “ondate”, mantenendo nel tempo una riserva di cellule con caratteristiche staminali. «Invece di differenziarsi tutte contemporaneamente – spiega Enrico Lugli, responsabile del Laboratorio di Immunologia traslazionale dell’Istituto Clinico Humanitas– le cellule TSCM vengono reclutate in piccole, successive ondate», preservando una riserva a lungo termine.
I risultati dovranno essere confermati in studi più ampi, ma indicano che l’impiego di cellule con caratteristiche staminali potrebbe rendere le terapie CAR-T più efficaci e tollerabili, riducendo la dipendenza dalla chemioterapia. I principi biologici osservati potrebbero inoltre estendersi ad altre applicazioni, inclusi i tumori solidi, dove la persistenza delle cellule T resta una sfida aperta.
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