Combattono il tumore identificandolo non dalla loro localizzazione, ma interferendo con anomalie genetiche specifiche della neoplasia, ovunque essa si trovi. Così i nuovi farmaci di precisione possono dare benefici anche ai pazienti con tumori rari e difficili. Perché ciò avvenga è però necessario che il test molecolare per individuare le caratteristiche genetiche della neoplasia sia svolto fin dal momento della diagnosi. È l’appello che arriva dalla Fondazione per la Medicina Personalizzata, nel corso di un evento tenutosi oggi a Roma e realizzato con il contributo non condizionante del Gruppo Servier in Italia.

«Nel modello istologico l’indicazione terapeutica si basava sulla sede del tumore, in quello mutazionale deriva dalla profilazione genomica», spiega Paolo Marchetti, presidente della Fondazione per la Medicina Personalizzata. «Si afferma un nuovo paradigma terapeutico, nel quale la firma genomica supera il valore della sola caratterizzazione istologica. Il punto chiave del nuovo processo è rappresentato dalla profilazione genomica, cioè dall’individuazione delle alterazioni molecolari che giocano un ruolo fondamentale nello sviluppo della malattia: da qui deriva la scelta del farmaco e l’indicazione terapeutica, indipendentemente dalla sede del tumore, dall’età e dal sesso del paziente», aggiunge. 

Una terapia dopo 20 anni

Per esempio, i geni IDH sono frequentemente mutati in neoplasie come i gliomi a basso grado, il colangiocarcinoma e la leucemia mieloide acuta e possono costituire i bersagli di terapie mirate che, inattivando queste proteine mutate, bloccano anche la proliferazione delle cellule malate. Terapie in grado di colpire le proteine anomale prodotte da questi geni rallentano la crescita del tumore aumentando la sopravvivenza dei pazienti.

«I gliomi sono una forma di tumore del cervello e fanno registrare ogni anno, in Italia, circa 3.000 nuovi casi», spiega Andrea Pace, responsabile della Neuroncologia dell’IRCCS Istituto Tumori Regina Elena di Roma. «Il 20% è costituito dai gliomi di grado 2, cioè di basso grado, che sono più frequenti nei giovani fra i 20 e i 40 anni. Queste neoplasie cerebrali hanno una crescita lenta ma, con il passare degli anni, possono diventare di alto grado e, quindi, più aggressive. La chirurgia con massima asportazione possibile del tumore è il trattamento di scelta, a cui segue, anche per anni, l’osservazione della malattia, per poi passare alla chemioterapia e radioterapia se il tumore diventa più aggressivo», aggiunge Pace. «Per 20 anni, le terapie successive alla chirurgia sono rimaste identiche. Oggi il cambiamento è radicale, perché anche la neuroncologia può beneficiare della medicina di precisione. L’analisi molecolare, infatti, ha consentito di evidenziare la presenza di mutazioni genetiche anche nei tumori cerebrali. In particolare, le mutazioni di IDH1 sono presenti nell’80% dei gliomi di grado 2, quelle di IDH2 in circa il 5%». 

Da ciò derivano i benefici della terapia mirata. “Lo studio INDIGO, pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha convolto circa 330 pazienti con gliomi di grado 2 non aggressivi, che si erano sottoposti all’intervento chirurgico ma non a chemioterapia e radioterapia. Vorasidenib, inibitore di IDH, rispetto alla sola osservazione ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione: 27,7 mesi rispetto a 11,1», conclude. 

Novità anche per il colangiocarcinoma

Le mutazioni di IDH1 sono presenti anche in circa il 20% dei casi di colangiocarcinoma, un tipo di tumore primitivo del fegato, che fa registrare ogni anno circa 5.400 nuove diagnosi in Italia, la gran parte in fase già avanzata. «I recenti progressi nel campo della profilazione molecolare e nel sequenziamento genico hanno evidenziato, anche in questa neoplasia, alterazioni genetiche, che possono rappresentare nuovi target terapeutici», spiega Andrea Casadei Gardini, oncologo dell’Unità Operativa di Oncologia Medica dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e Professore Associato di Oncologia all’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano. «Il 45% dei pazienti con colangiocarcinoma presenta un’alterazione genetica potenzialmente ‘actionable’, cioè bersaglio di terapie mirate. Le più frequenti nelle forme intraepatiche sono le mutazioni di IDH1, presenti in circa il 20% dei casi, e le traslocazioni di FGFR2, rilevabili nel 10%. I test dovrebbero essere eseguiti in tutti i pazienti fin dall’inizio del percorso di cura, quindi anche nei pazienti candidati alla chirurgia, per l’elevata percentuale di recidive successive all’intervento e perché il fattore tempo svolge un ruolo cruciale nella gestione della patologia»,  Studi clinici hanno mostrato l’efficacia di terapie mirate, in particolare di ivosidenib. «Nello studio ClarIDHy pubblicato su JAMA Oncology, la nuova molecola ha evidenziato una riduzione del rischio di progressione di malattia del 63%», continua Casadei Gardini.

Terapia mirata per la leucemia mieloide acuta

Benefici anche nella leucemia mieloide acuta. “È una malattia ematologica tra le più insidiose e difficili da trattare, che richiede cure tempestive», aggiunge Maria Teresa Voso, professore ordinario di Ematologia all’Università Tor Vergata e responsabile del laboratorio di Diagnostica Avanzata Oncoematologica del Policlinico Tor Vergata di Roma. «Fino al 50% presenta almeno una mutazione potenzialmente ‘actionable’ per una terapia mirata. Le mutazioni a carico dei geni IDH sono tra le più comuni: quelle di IDH1 sono presenti in circa il 10% dei casi, quelle di IDH2 nel 10-15%», aggiunge. «Nello studio AGILE, pubblicato sul New England Journal of Medicine la terapia mirata con ivosidenib in combinazione con azacitidina in prima linea ha triplicato la sopravvivenza globale mediana rispetto a placebo e azacitidina, 2 anni contro 7,9 mesi», conclude.